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benfotiamina 1 Fonti e struttura 1.1. Struttura Benfotiamine è una molecola con il nome proprio di S-benzoylthiamine O-monofosfato ed è un derivato di vitamina B1, tiamina. [1] [2] Dopo ingestione orale, può essere convertita in tiamina ed è quindi considerata un profarmaco di tiamina. Benfotiamina è idrofobica (liposolubili) [3] [4] ed è strutturalmente stabile a meno che defosforilato, nel qual caso potrebbe degradare in tiamina. [5] 2 Farmacologia 2.1. Assorbimento I tassi di assorbimento (biodisponibilità) di Benfotiamina sono circa 5 volte quello di tiamina e di 3,7 volte superiore a quella di tiamina cloridrato secondo uno studio, [1] con un altro che suggerisce che per raggiungere gli stessi livelli circolanti di tiamina solo il 40% di una dose orale di Benfotiamine è necessario. [6] Questo biodisponibilità maggiore è pensato per essere collegato alla struttura, dove il romanzo aperto tiazolo-ring permette di trasporto passivo membrana secondaria ad essere fosforilata (al confine pennello degli intestini) a S-benzoylthiamine da fosfatasi alcalina Ecto-. [1] [7] Benfotiamina sembra avere un migliore assorbimento rispetto ad altre strutture tiamina correlati che vengono metabolizzato in tiamina libera 2.2. Siero Siero aumenti di tiamina e metaboliti fosforilati possono essere rilevati nel siero entro un'ora dalla ingestione Benfotiamine. [5] picchi sierici relativamente veloce in tiamina derivanti da Benfotiamina ingestione 2.3. Distribuzione Un'ora dopo sonda gastrica di Benfotiamine, concentrazioni tissutali elevate di tiamina, tiamina monofosfato e tiamina difosfato possono essere rilevati nel fegato e nei reni con la maggior incremento relativo tra 100-300mg / kg. [5] Questi metaboliti possono essere rilevati anche in gangli e midollo spinale dorsale di ratti, ma in misura molto minore nel tessuto nervoso (aumento di 2,3 volte a 300mg / kg); [5] questo è stato notato altrove. [8] Benfotiamina può aumentare le concentrazioni tissutali di tiamina e composti tiamina legati dopo somministrazione orale a ratti 2.4. Metabolismo Benfotiamina sembra essere substrato dell'enzima acida prostatica fosfatasi (o nell'intestino, ecto-fosfatasi alcalina), che defosforila Benfotiamina in S-benzoylthiamine, [5] questo poi degrada passivamente in O-benzoylthiamine e viene convertita in tiamina attiva tramite un thioesterase meccanismo-dipendente; un po 'di degrado passivo può verificarsi a tiamina in ambiente alcalino in vitro. [5] Il metabolismo nel fegato di tiamina da thoiesterase enzimi produce anche acido benzoico gratuito. [7] 3 Neurologia 3.1. Alzheimer Nelle cellule HEK293 isolate, Benfotiamine a 20-40ug / mL è in grado di attenuare l'aumento di glucosio-indotta & beta; la sintesi proteica amiloide e aiutare teoricamente la patologia della malattia di Alzheimer. [9] Nei topi (sia diabetici per streptozotocina o topi normali) proposta Benfotiamine a 100 mg / kg per 14 giorni era in grado di normalizzare il glutatione: rapporto glutatione disolfuro (GSSG) nella corteccia cerebrale (diminuendo GSSG per controllare i livelli), sebbene non influenzare topi normali. [10] Questi benefici si sono verificati prima di eventuali modifiche in epoche o TNF-alfa &; (E quindi erano indipendenti). [10] 3.2. Dolore Gli studi che misurano gli effetti antinociorecptive contro il calore, il dolore nei topi di notare una EC 50 di 69.1mg / kg dopo somministrazione orale [5] e contro la capsaicina indotta (iniezioni) contorcersi, la dose ED 50 di iniezioni benfotiamina sembra essere 529,4 +/- 85.2mg / kg; questo è stato inferiore a quello resveratrolo (ED 50 104 +/- 8.2mg / kg), ma i due sembra essere sinergico. [11] Riduzione del dolore è stato anche osservato in modelli cronici di dolore come l'iniezione CFA (una mimetica chimica di artrite reumatoide), con vicino la normalizzazione completa a 300 mg / kg di ingestione orale. [5] Altri studi effettuati su ratti condotti sulla nota di dolore che i ratti sia diabetici e non diabetici esperienza riduzione del dolore a 75-300mg / kg Benfotiamina (10 mg / kg non essere statisticamente significativa). [12] Uno studio in Diabetic polineuropatia ha osservato che, mentre i punteggi di rating globali leggermente riuscito a raggiungere la significatività statistica, 300-600mg di Benfotiamine al giorno è stato associato a riduzioni significative sul sottoinsieme dolore della scala di valutazione Diabetic polineuropatia in particolare. [13] In grado di ridurre la percezione del dolore dopo somministrazione per via endovenosa e orale, con vari potenza a seconda del modo di stress (chimica o ambientale) L'enzima fosfatasi acida prostatica è necessario per alleviare il dolore da Benfotiamina, anche se sembra essere necessario per alleviare il dolore tiamina-indotta e può essere indepedent del metabolismo da Benfotiamine in tiamina. [5] Il metabolismo di Benfotiamine di tiamina non è stato in realtà attenuato in questo studio, suggerendo che PAP non è obbligatorio per la conversione ma ha nuove interazioni dolore. [5] 4 salute cardiovascolare 4.1. tessuto cardiaco In periodi di iperglicemia, l'accumulo di Advanced glicemico End prodotti (AGE) e la successiva upregulation di loro recettore (recettore per età, noto come RAGE) sembra contribuire a cardiomiopatia da elevata glicemia; questo studio ha rilevato il diabete diminuzione indotta in LVDP del cuore non si è verificato nei topi privi RAGE, e attenuando la formazione di AGE con 80mg / kg Benfotiamina (confermato per ridurre AGE senza influenzare TGs o colesterolo) e secondaria a questo attenuato collagene reticolazione e la formazione Methylglycoxal . [14] Ad alte dosi per via endovenosa terapia Benfotiamina (100 mg / kg) per 14 giorni sembra beneficiare della funzione cardiaca nei topi diabetici streptozotocina-indotto indipendente dalla formazione di AGE. [15] Benfotiamina (70mg / kg ingestione orale per quattro settimane) è stato poi dimostrato di preservare la segnalazione tramite un Akt / Pim-1 (PI3K dipendente) secondaria rispetto alla sua capacità di indurre transketolase. [16] Questo percorso è protettiva delle cellule cardiomiociti, ma è ostacolato durante i periodi di glicemia alta poiché STAT3 è downregulation (normalmente conserva Pim-1) e poi PP2A è indotta (sopprime Pim-1); Benfotiamina impedito STAT3 down-regulation (senza influenzare PP2A) e conservato Pim-1, che poi conservato la segnalazione cardioprotettivo via Akt / Pim-1. [16] Sembra proteggere cardiomiociti (cellule del muscolo cardiaco) in risposta a fattori di stress, sia prolungato nel ridurre la formazione di AGE (che si riallaccia cardiomiopatia diabetica) o acutamente tramite effetti anti-ossidanti. Non è stato ancora dimostrato di beneficiare tessuto cardiaco quando un fattore di stress non è altrimenti incubato, suggerendo preventiva ma proprietà non migliorando 4.2. endotelio Protein fosfatasi A2 (PPA2) sembra essere attivato durante i periodi di iperglicemia che contribuisce alla morte delle cellule endoteliali indotta da glucosio attraverso l'attivazione di NF-kB; incubazione con Benfotiame può attenuare questi cambiamenti negativi. [17] Un piccolo studio (n = 13 diabetici di tipo II) che coinvolge un pasto elaborato alto calore (per concentrare contenuti AGE, ha avuto anche un alto contenuto di carboidrati) prima e dopo un periodo di 3 giorni in cui sono stati dati 1050mg Benfotiamina notato che la supplementazione è stato in grado di preservare vasodilatazione flusso-mediata (che è stato ridotto a seguito del pasto prima di Benfotiamine) e Benfotiamine abolito l'iperemia reattiva senza influenzare la pressione sanguigna o vasodilatazione endotelio-dipendente sia a punto di tempo. [18] Questo studio ha anche osservato che le concentrazioni di glucosio postprandiale sono stati ridotti a 2 ore (10%), 4 ore (40%), e 6 ore (22%) rispetto al pasto controllo. [18] Un disegno analogo studio ha anche osservato che la riduzione postprandiale di adiponectina è impedito con la supplementazione di Benfotiamine. [19] 4.3. Flusso sanguigno Uno studio utilizzando 2x50mg Benfotiamina (insieme a metilcobalamina a 2x500mcg e piridossina al 2x50mg) ha osservato che più di 12 settimane in persone con artrite reumatoide è stata associata ad un miglioramento del flusso di sangue endoteliale dipendente, ma non endoteliali indipendente; suggerendo la capacità di aumentare la biodisponibilità di azoto ossido. [20] 5 Interazioni con il metabolismo del glucosio 5.1. meccanismi Negli stati di iperglicemia (acuta, ma i problemi clinici manifesta durante l'esposizione cronica), l'afflusso di energia mitocondriale è accoppiato con un aumento della produzione del radicale superossido; superossido può parzialmente inibire l'enzima gliceraldeide fosfato deidrogenasi (GAPDH) e deviare il glucosio da glicolisi verso percorsi alternativi. [21] [22] inibizione parziale di GAPDH provoca un accumulo relativa dei metaboliti precedenti tale enzima nella catena glicolitica, che comprendono il fruttosio-6-fosfato (F6P) e gliceraldeide-3-fosfato (G3P); l'accumulo di questi contribuiscono ad un aumento del prodotto avanzato glicemico End (AGE) e la produzione di diacilglicerolo (DAG), e una maggiore attività metabolica delle vie hexosamine tutti che contribuiscono a microvascolare danni e le complicazioni associate al diabete. [21] [22] Un altro fattore che contribuisce a complicanze di Microvascularity, aumento della sintesi poliolo, è indipendente F6P e G3P e più legato all'enzima Aldose reduttasi. [23] Benfotiamine è considerato utile in questo scenario causa di essere un enzima induttore transketolase a concentrazioni superiori a 50 um, in cui l'attività dell'enzima può aumentare di quattro volte. [22] transchetolasi è un enzima difosfato tiamina dipendente con una bassa attività normalmente nella glicolisi, [24] e la sua attività è ulteriormente ridotta nei pazienti diabetici (come misurato negli eritrociti). [25] transchetolasi può scambiare reversibilmente i due prodotti visti come problematici negli stati di iperglicemia (F6P e G3P) a D-xylulose-5-fosfato e eritroso-4-fosfato, e secondaria a quella di ridurre le complicazioni che si verificano con accumulo cellulare in eccesso di F6P e G3P. [22] Questo è a volte indicato come il reindirizzamento substrati di glucosio verso lo shunt pentoso fosfato. Benfotiamina può aumentare l'attività di un normalmente basso attivo dell'enzima (transketolase), e nello stato di iperglicemia a ridurre l'accumulo di due metaboliti che (quando in concentrazioni eccessive) contribuiscono alla patologia di danni microcircolo diabetica (danni alle piccole arterie; che è legato alla retinopatia, nefropatia e neuropatia) Inoltre, Benfotiamine sembra avere diretti proprietà anti-ossidanti, [26] [27] che attenua l'iperglicemia indotta danno ossidativo al endotelio. [28] 5.2. interventi 80mg / kg benfotiamina orale è in grado di abolire l'aumento dei segmenti capillari acellulari nella retina dei ratti diabetici over 36 settimane, conferendo una protezione completa contro la retinopatia diabetica secondo questo studio sui ratti. [22] Il reindirizzamento di G3P e F6P tramite lo shunt pentoso fosfato e l'attivazione di transketolase sembra impedire la diminuzione delle cellule progenitrici cardiache e può essere cardioprotettivo in stati di diabete. [29] I vari benefici per i ratti alle dosi superiori Un piccolo studio (n = 9) in diabetici di tipo 1 dato 300mg benfotiamina (due volte al giorno per un totale di 600 mg) con Acido alfa lipoico (600 mg due volte al giorno a 1200 mg in totale) oltre 28 giorni è stato in grado di migliorare l'attività transketolase (misurati in monociti) 2-3 volte e di 15 giorni completamente normalizzato siero angiopoietin-2 (biomarker di addotti methylgloxal nelle cellule endoteliali), ed efficacemente normalizzati (come tale che non era statisticamente differente rispetto al controllo non diabetico) N-acetilglucosamina modificato proteine (indicativa dello stato AGE) e 6-cheto-PGF. [30] In diabetici con alta normale proteinuria (perdite di proteine nell'urina, nella gamma di 15 & ndash; 300 mg / 24h escrezione urinaria di albumina) prendendo 300mg tre volte al giorno (900mg totale) per un periodo di 12 settimane omesso di fornire una riduzione significativa siero o urinari prodotti avanzata glicazione finali (AGE); Questo studio ha anche riuscito a trovare differenze significative nei biomarcatori di fattori di stress e di adesione endoteliali ancora confermato un aumento di stato di tiamina e l'attività transketolase. [31] Uno studio durato due anni nel tipo I diabetici (oltre 15 anni di diabete, che si ritiene di aver ridotto la velocità conduttanza nervosa) dato 300mg Benfotiamina riuscito quotidianamente per rilevare cambiamenti nella escrezione di albumina (urinaria), HbA1c, misure nervi conduttanza, o varie misure infiammatorie. [32] Questo studio è stato commentato e successivamente risposto a, [33] ma era soprattutto una difesa della metodologia. 6 muscolo scheletrico e ossa 6.1. meccanismi In miotubi in coltura derivati da partecipanti sani, normali (5.5uM) e di glucosio condizioni (20um) sia registrato un aumento di ossidazione del glucosio a 100um Benfotiamina (35% normale; iperglicemici non statisticamente significativa) e 200um Benfotiamina (49% normale, il 70% iperglicemico) con un concomitante aumento del glucosio (inferiore al 17%); l'assorbimento del glucosio, ma non l'ossidazione è stata influenzata anche da tiamina (30% più potenza come Benfotiamina), mentre la sintesi del metabolismo lipidico e glicogeno è rimasto inalterato in tutte le condizioni. [34] Questo ex studio ha rilevato che circa 100 e 200 geni sono stati upregulated o inibiti (rispettivamente) dopo 200um Benfotiamina, con downregulations notevole è NOX4 (2.5-3.1fold), timidina fosforilasi (2.2-2.8fold), e MDK (3,3 volte) e upregulations notevoli di SERPINB7 (aumento 2.3-3.4fold, più efficacia nel normoglicemia) e carbossipeptidasi A4 (1.57-3.16fold, anche più di efficacia a normoglicemia). [34] La differenziazione fattori di MyoD e Myogenin non sono stati influenzati significativamente. [34] Possibile aumento di utilizzazione del glucosio nel muscolo scheletrico, che non può essere legato ai due percorsi più comuni (l'insulina segnalazione del recettore e attivazione AMPK) ed è potenzialmente romanzo Il diabete di tipo 1 è stato associato ad un aumento del contenuto degli adipociti, specie reattive dell'ossigeno (ROS), e microangiopatia nel midollo osseo con ridotta densità e il volume; [35] questi effetti sono prevenuti in vitro con antiossidanti come N-acetilcisteina, e la somministrazione orale di 70 mg / kg Benfotiamine per 24 settimane diminuisce il grado di danno ossidativo nei ratti diabetici nonché questi cambiamenti patologici avversi, con i gradi di miglioramento entrambi i trend verso la normalizzazione (midollo osseo il flusso di sangue), sono stati normalizzati (cellule LSK e densità) erano stati più vantaggioso rispetto al controllo non diabetici (TK, mitocondriale di ROS, e l'attività G6PDH in BMMNCs,). [35] 7 infiammazione e Immunologia 7.1. meccanismi Benfotiamina sembra attenuare debolmente prodotto avanzata glicemico End (AGE) legato all'albumina sierica (un complesso noto come AGE-alubmin) di attivare i macrofagi e inducendo stress ossidativo tramite NADPH ossidasi. [36] AGE-albumina è noto per interefere con il trasportatori colesterolo efflusso ABCG1 e ABCA1 [37] [38], che sembra essere mediato attraverso l'ossidazione. [36] Gli antiossidanti, in generale, possono ridurre questi effetti (come è stato stabilito con aminoguanidina), con Benfotiamine conferendo effetti protettivi deboli. [36] Benfotiamina incubazione in macrofagi è stato notato per attenuare LPS indotte membrana mitocondriale perdita potenziale nei macrofagi, che è stato pensato per essere a valle di prevenire la traslocazione di NF-kB secondaria ad effetti anti-ossidanti. [39] Sembra essere un anti-ossidante in cellule immunitarie, ma è piuttosto debole questo ruolo Benfotiamina è stato dimostrato di inibire l'acido arachidonico (AA), le cellule liberatoria RAW264.7, con 100um Benfotiamina inibendo circa il 90% del rilascio di AA, un simile grandezza di soppressione cPLA2 (medites rilascio AA) che è stato pensato per essere attraverso una riduzione ossidativo lo stress causando meno di attivazione delle proteine di segnalazione pro-infiammatorie NF-kB e Er-1; [40] meccanismi simili sono stati notati altrove. [39] 7.2. interventi Uno studio utilizzando Benfotiamina (50 mg) al fianco di metilcobalamina (500mcg) e pyridoxamine (50 mg) due volte al giorno nelle persone con artrite reumatoide (senza diabete) per un periodo di 12 settimane è stata associata con un miglioramento di endoteliale flusso sanguigno dipendente (nessun effetto sulla endoteliale indipendente vasodilatazione valutati da nitroglicerina) associato ad una riduzione di TBARS (23%), proteina C-reattiva (36%), e siero acido urico (11%); Nessun cambiamento significativo sono stati osservati in epoche sierici, glicemia o la pressione sanguigna. [20] Miglioramenti significativi sono stati notati in reumatoide stato di malattia l'artrite come valutato dal rating DAS28, che è stata correlata con miglioramenti nella biomarcatori infiammatori. [20] 8 Interazione con ossidazione 8.1. Danni Genomic Quando si misura linfociti di pazienti in emodialisi (studio pilota seguito da singolo cieco), Benfotiamine a 600mg è stato in grado di diminuire la frequenza dei micronuclei (16 +/- 1.2 a 11.1 +/- 1.1 micronuclei per 1.000 cellule binucleate; riduzione del 30%) in lo studio pilota e del 15% nel singolo cieco, avvenuta accanto ad una riduzione AGEs (sia di intervento e placebo) e un aumento dei livelli di tiamina nel siero, ma non esistevano fianco di un aumento dell'attività transketolase. Questa riduzione MNF è pensato per essere indicativo di meno danno ossidativo al genoma. [41] Si pensava che gli effetti osservati fossero dovuti a dirigere proprietà anti-ossidanti, come antiossidanti in generale a ridurre i danni genomica nei linfociti [42] e Benfotiamina ha dimostrato le proprietà dirette antiossidanti che proteggono il genoma in vitro. [27] Una correlazione significativa è stata osservata tra l'attività transketolase e la frequenza dei micronuclei però. [41] proprietà diretta antiossidanti che proteggono il DNA sono stati una volta dimostrato di essere rilevante dopo l'ingestione orale di Benfotiamine (600 mg) da parte di persone a più alto rischio di danno genomico 9 Interazioni con organo Sistemi 9.1. polmoni Uno studio condotto in 20 fumatori sani (18,3 +/- 12,1 anni pack) dove Benfotiamina è stata presa tre volte al giorno (350mg x 3) per due giorni e poi un bolo acuta di 1050mg di un'ora prima di fumare, Benfotiamine stato in grado di attenuare il riduzione del 50% nel flusso-mediata vasodilatazione (FMD) dal 50% al 25% e ha abolito il piccolo aumento di sVCAM visto con il fumo; i cambiamenti di pressione sanguigna e della frequenza cardiaca indotta dal fumo non sono stati influenzati. [43] 9.2. Reni In un modello murino di dialisi peritoneale a uremia (SNX), benfotiamina a 80 mg / kg non ha ridotto in modo significativo l'urea siero o della creatinina, ma aumentano transketolase attività; questo è stato associato con meno avanzati prodotti finali glicemico misurato nel peritoneo e biomarcatori di infiammazione e angiogenesi. [44] Un dimezzamento approssimativo di albuminuria è stato notato (in mg / 24h) e ha mostrato benefici sulla istologici rating di analisi e di fibrosi, anche se non in misura notevole. [44] L'utilizzo di 70mg / kg Benfotiamina per 24 settimane è stato notato per evitare un aumento del diabete indotto la formazione di AGE addotto di glomeruli renali, [45] che è altrettanto potente come una stessa dose di tiamina. Uno studio umano è stato condotto misurando il grado di escrezione urinaria di albumina (UAE) e ed i livelli sierici di KIM-1 (biomarker del danno renale) in pazienti affetti da diabete di tipo II (10-12 anni di malattia) che non hanno risposto al recettore dell'angiotensina bloccanti (ARB) o ACE-inibitori, che sono stati poi dato 900 mg di Benfotiamine (3x300mg) per 12 settimane, ma anche se c'è stata una tendenza a ridurre UAE tassi non vi era alcun effetto significativo su qualsiasi parametro misurato tra cui HbA1c, KIM-1, la pressione sanguigna, o colesterolo. [46] 9.3. occhi In periciti umani in coltura, condizioni di glucosio possono indurre frammentazione del DNA e l'apoptosi (indirettamente attraverso produttrici matrice extracellulare proteine (ECM), non direttamente dal glucosio) che sono prevenibili con l'incubazione sia con tiamina (media aveva normalmente 12nm che è simile a pazienti diabetici, [47] è stato portato a 50-100umol per la condizione tiamina) o Benfotiamina (50-100umol). [48] le condizioni di alte concentrazioni di glucosio (per mimare il diabete) non ha modificato l'adesione delle cellule o la proliferazione, e l'aumento dell'apoptosi da ECM è stato abolito con tutti i dosaggi testati. [48] Questo studio ha costruito fuori studi precedenti in periciti bovino dove tiamina ha agito in un modo simile a aminoguanidina, [49] [50], ma è stato replicato in periciti umani a causa di differenze di specie. [51] Prevenzione apoptosi dei periciti è però di essere preventiva nelle prime fasi della retinopatia diabetica. [52] 7-70mg / kg Benfotiamina in ratti diabetici per 24 settimane è anche associato con meno prodotto avanzata glicemico End (AGE) formazione di addotti nella retina, anche se una dose uguale di tiamina sembra essere più efficace; [45] Questo può essere correlato a transketolase attivazione. [53] Supporto & amp scientifico; Citazioni di riferimento Riferimenti (Errori di ortografia comuni per Benfotiamina includono benfotamine, benfotiamina, bentomiane, bentoamine) (Editori che hanno contribuito a questa pagina includono KurtisFrank) Prendi il bibbia imparziale sugli integratori Questa guida riassume più di 5000 studi umani in un mostro 1000 pagina di riferimento che si dice chiaramente ciò che funziona (e cosa no) Diventare un ora Unire le altre 100.000 addetti che affidano a noi per rimanere in cima delle ultime informazioni integratore e la nutrizione.
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